国内吸金超30亿美元！MNC押注TCE疗法

摘要： 随着MNC与国内Biotech的BD交易不断涌现，TCE疗法浮出水面，成为医药行业重点押注的赛道。10月31日，艾伯维出...

随着MNC与国内Biotech的BD交易不断涌现，TCE疗法浮出水面，成为医药行业重点押注的赛道。

10月31日，艾伯维出手14.65亿美元，押注TCE，与EvolveImmune Therapeutics达成合作，利用其专有的TCE平台共同开发肿瘤药物。

10月29日，GSK宣布和恩沐生物达成协议，将以 3 亿美元的预付款收购恩沐生物处于临床阶段的靶向 CD19 和 CD20 的双重 T 细胞接合器 （TCE）CMG1A46。恩沐生物将有资格获得总计 5.5 亿美元CMG1A46开发和商业里程碑付款。

8月9日，默沙东通过13亿美元收购同润生物医药B细胞耗竭疗法在研TCE药物CN201：下一代CD19×CD3双抗。首付款到惊人的7亿美元，同润生物还有资格获得高达6亿美元的里程碑付款。

回看2024年国内药企的海外BD交易，多家Biotech的出海管线都直指TCE疗法，除了恩沐生物与同润生物外，嘉和生物、岸迈生物、康诺亚、药明生物等均实现了TCE疗法的BD授权，交易总金额已高达30亿美元。

现象级事件仍在出现，海外创新药企Candid Therapeutic在2024年9月中旬宣布完成3.7亿融资，创下2024年来生物医药行业最高募资金融的记录，旗下两款核心产品都是从中国药企刚成立的海外NewCo公司买来的，而且都是时下热门的自免疾病TCE双抗品种。

除了BD交易外，安进的TCE双抗药物Imdelltra在今年5月获得FDA批准上市，成为全球首款用于治疗实体瘤的TCE疗法。

从血液瘤到实体瘤，再扩展到自免疾病，TCE疗法或将成为医药行业众多玩家争夺的下一颗金苹果。

TCE双抗到底强在哪？

TCE（T cell Engager），即T细胞衔接器类药物，通过借助T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用来实现癌症治疗，目前在血液瘤领域已经取得显著成效。

在血液瘤治疗中，TCE通过CD3与不同B细胞靶点（如CD19、CD20和BCMA）的结合，取得了显著的治疗效果。TCE双抗的一端通过CD3与T细胞结合，另一端（或两端）与TAA（肿瘤相关抗原）结合，帮助T细胞定位并激活其杀伤能力，从而达到对肿瘤细胞的杀伤目的。

TCE与CAR-T都是借助T细胞达到治疗疾病效果，并且从血液瘤到实体瘤再到自免疾病的扩张路径与CAR-T相似。基于TCE与CAR-T在作用机制方面的相似性，行业经常将两种疗法进行比较，看谁能在市场占得先机。那么与CAR-T相比，TCE到底差异化在哪里？

首先在血液瘤领域，目前TCE及CAR-T均有多款产品上市，CAR-T的疗效更具优势，但已上市的CAR-T都是自体产品，成本高、生产周期长、价格昂贵。相比之下，TCE药物作为“现货”药物，更容易推广使用。

在实体瘤领域，随着安进的Tarlatamab（CD3/DLL3）于今年5月获得FDA批准上市治疗小细胞肺癌，TCE治疗实体瘤已经取得初步突破。尽管GPC3 CAR-T及Claudin 18.2 CAR-T在临床上已经看到一定的疗效，但离获批上市还有相当的距离。因此，预计在实体瘤治疗方面TCE会领先CAR-T一段时间。

在自免疾病领域，安全性方面CAR-T可能引起细胞因子风暴（CRS），而TCE药物通过调节剂量能更好地控制风险，例如Teclistamab在治疗中通过剂量爬坡，显示出良好的安全性，无神经毒性或骨髓抑制，仅有低级别CRS。

此外，自免疾病作为慢病，患者对于长期疗效、安全性、给药便宜性相较于肿瘤有更高的要求。CAR-T制备过程复杂，治疗过程亦包括单采、清淋等多个步骤，回输后患者还需住院观察。而TCE可以做成皮下给药，在给药、患者依从性方面都有着很大优势。

据行业资深人士介绍，TCE的机理跟ADC很相似，都具有三个结构域，一个结构域与T细胞受体的组分结合，一个结构域与肿瘤相关抗原结合，第三个结构域提供额外的功能，如延长半衰期。从机理上来看，与常规的IgG相比，TCE被认为比Fc介导的ADC更有效。此外，由于杀伤肿瘤细胞的过程是靠自身T细胞完成的，因此又比ADC的毒性更低。

正是基于诸多优势，TCE双抗尤其是靶向CD3+T细胞重定向双特异性抗体，成为近年来双抗的研究热点，也被称为接棒ADC的潜力药物。

血液瘤治疗成效显著，实体瘤研究迎新突破

通常来说，行业将TCE双抗的发展分为三个阶段，分别对应血液瘤、实体瘤、自免疾病这三个治疗领域。

在血液瘤领域，TCE双抗持续取得进展。据Mordor Inteligence数据，预计2024年全球血液瘤市场规模约670亿美元，2029年约980亿美元，年复合增长率7.8%。

目前全球共有10款TCE双抗获批上市，血液瘤占了7款，主要来自安进、罗氏、艾伯维，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等多个血液瘤适应症。其中中国获批2款产品，分别为安进/百济神州的贝林妥欧单抗和罗氏的格罗菲妥单抗。

已上市的10款TCE药物

此外，强生于2022年和2023年分别获批了TCE双抗药物，随着后续药物联用以及从末线到前线患者的全覆盖，强生对其两款Talquetamab和TeclistamabTCE双抗药物的预期销售额均接近50亿美元。

值得一提的是，TCE双抗的高性价比为末线多发性骨髓瘤（MM）患者提供了新的治疗选择。全球多发性骨髓瘤患者人数约45万人，当下常用药物包括蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂以及抗CD38抗体等，但是复发和耐药性一直是难以解决的问题，也使得末线MM患者受益不佳。

细胞疗法和TCE双抗的出现，在R/R MM患者中展现出高缓解率，新版本NCCN指南建议接受过≥4线治疗的患者可以将CAR-T和TCE双抗作为优选疗法。

相较于CD38单抗，在末线MM患者中，Teclistamab和Elranatamab单药治疗RRMM展现出更高的客观缓解率（ORR：61-63% vs31%），且表现潜在翻倍的生存获益（mPFS：11.3 vs 3.7，mOS 18.3 vs 9.3）。虽然相较于CAR-T疗法，BCMA/CD3双抗的疗效略差（ORR:98% VS 61-63%），但是安全性更佳（CRS：95% vs 58%-72%），且治疗成本更低。TCE优秀的可及性给了这些患者另外一个选择。

在实体瘤领域，此前TCE双抗在实体瘤中相较于血液瘤的研究进展缓慢，这主要基于几大因素。一方面，早期针对实体瘤开发的靶点比如HER2、EGFR、TROP2以及MUC1等也在正常组织中表达，由于TCE双抗活性较高，导致T细胞在攻击目标时容易“误伤”。而提高剂量又会牺牲安全性，需要在疗效和安全性之间找到平衡点。

另一方面，肿瘤微环境的免疫抑制是一个重要因素，它限制了T细胞的活性和效果。不仅如此，T细胞浸润水平有限也限制了TCE双抗在实体瘤的治疗疗效。

随着对这些挑战的深入了解和新策略的开发，TCE双抗在实体瘤治疗中的潜力正在逐步被挖掘和实现。比如，新一代针对实体瘤的TCE双抗药物在设计上逐步打开思路。首先在靶点的选择上偏向于肿瘤特异性表达更强，如DLL3和PSMA等靶点。同时，优化抗原识别臂的效价和亲和力以提高对于肿瘤组织的选择性。最后，通过药物联用来突破免疫抑制。

今年5月，安进的塔拉妥单抗被FDA加速批准用于治疗三线小细胞肺癌，也成为首款治疗实体瘤的TCE药物，给TCE在实体瘤领域大放异彩探明了道路。此外，针对PSMA，STEAP-1等靶点的TCE双抗，也在不断释出针对前列腺癌的早期优异数据。未来，TCE药物在实体瘤领域的爆发拭目可待。

20余款自免产品在研，有望开辟下一个千亿市场

对于业内最近如此密集收购TCE双抗资产，有行业人士表示，这在一定程度上是由于MNC看到了TCE在自免疾病领域的应用，诸如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎以及银屑病等自免类疾病，相关治疗药物未来会越来越成为各大药企兵家必争之地。

众所周知，B细胞在多种自免疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞能够治疗多种自免疾病。TCE双抗由于本身是在免疫细胞上做文章，自然能被开发成自身免疫调控的产品。也有观点认为，未来该赛道或将解绑肿瘤领域，成为下一个千亿市场的超级赛道。

事实上，在肿瘤深入探索的同时，部分药企也确实将目光瞄向自免市场。

目前全球共有20余款处于活跃状态的 TCE药物开展了自免相关的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等。

全球在研的针对自免疾病的TCE双抗

在海外MNC中，罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展了TCE双抗在自免适应症的临床试验，这也意味着，TCE双抗有可能打开自免这一广阔的市场空间。

此前默沙东斥资13亿美元收购同润生物的CD3xCD19双抗CN201，也是由于看中了CN201在自免领域突围的可能。正是在这一逻辑下，更多的MNC围猎国产分子，希望挖掘TCE多抗在自免市场的潜力。

目前国内在TCE自免应用领域，靶向CD3/BCMA的双抗中，除了达成交易的岸迈生物、康诺亚之外，智翔金泰、正大天晴、新时代药业、益科斯特也有同类产品进入临床研究阶段。

靶向CD3/CD19的双抗中，除同润生物外，益科斯特、亿一生物、绿竹生物、新时代药业的同类产品也已进入临床研究阶段。

靶向CD3/CD20的双抗中，爱思迈、康诺亚、亿腾嘉和、天广实、正大天晴、君实生物、神州细胞的同类产品也已进入临床研究阶段。

此外，信达生物的CD3/CLDN18.2双抗已进入II期临床阶段，研发进度在全球范围内都属领先。

国产TCE研发独辟蹊径，多种适应症中崭露头角

随着TCE平台的逐步成熟，国内企业也开始布局TCE平台。我们也发现，与国外主要以血液瘤到实体瘤再到自免疾病的研发路线相比，国内在TCE药物的研发布局方面则有所不同，很多企业甚至跳过了肿瘤领域，直接开始自免领域的研究。

对比之下，国外TCE研发初期主要集中在血液瘤领域，如多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，并在部分血液瘤治疗中展现出显著的疗效，市场相对成熟。国内虽然也在积极推进TCE药物的研发，但由于市场相对较小，且大部分处于临床早期阶段，因此市场进展较为缓慢。

国内在初期更多关注的是实体瘤领域，但由于实体瘤的复杂性和安全性挑战，正在逐步加强自免领域的TCE药物研究。

在安全性方面，TCE药物的设计面临的挑战之一是如何平衡疗效和安全性，特别是在控制细胞因子风暴方面，国外公司在这方面的技术研究较为深入。国内公司在开发TCE药物时在积极探索降低CD3亲和力的设计，以提高药物的安全性。

总体来说，国内外在TCE研发上各有侧重和挑战，但随着技术的不断进步和临床数据的积累，TCE药物有望在更多癌症治疗中发挥重要作用。

目前国内来看，泽璟制药在实体瘤有所布局，其首款针对DLL3的三抗进度全球最优，潜力巨大。作为小细胞肺癌领域安进生物Tarlatamab（DLL3/CD3）国内对标品，并且相较于安进有着更高的活性，能更高的结合中低表达位点。

智翔金泰在血液瘤有所布局，核心产品GR1803的临床数据显示，其对于髓外病变患者展现出100% ORR，数据优异。

此外，信达生物在实体瘤及血液瘤均有布局；同润生物的CN201以及其他公司有望在自免适应症进行布局；岸迈生物拥有一款CD3/ROR1双抗；友芝友生物靶向CD3/EpCAM的双抗进展较快，已步入III期临床阶段等等。

未来随着国内企业在TCE上的研究日渐成熟，我们也看好后续各种类型的TCE类药物在多种适应症上迎来突破。

BD、融资、并购、NewCo……TCE多点开花

2024年，TCE双抗领域无疑成为了市场上的焦点，重磅交易、大额融资、并购还是NewCo模式……TCE都展现出了非凡的活力和热度，无论从哪个方面来看都可谓十分火爆。

2024年TCE交易情况（不完全统计）

在交易方面，据动脉网不完全统计，2024年共发生了将近20笔交易，总金额超85亿美元。在这些交易中，涉及国内项目金额最高的两笔交易分别为同润生物与默沙东达成的CD3/CD19双抗TCE交易（13亿美元），以及恩沐生物与GSK达成的CD3/CD19/CD20三抗TCE交易（8.5亿美元）。

在TCE领域，NewCo的资本运作模式也越来越受欢迎。比如今年9月岸迈生物的BCMA×CD3双抗EMB-06出海，便是以NewCo模式完成的，该笔交易中6000万美元的首付款有相当一部分将以股权形式支付。据了解，此次交易受让方Vignette Bio由Foresite capital孵化，启明创投也参与了其融资。今年9月，在该笔BD发生前，该公司被Candid Therapeutics收购。

值得一提的是，融资方面，也是在今年9月，此次交易之后，Candid Therapeutics获得了3.7亿美元A轮融资，用于治疗自身免疫疾病，也创下了今年欧美生命科学领域金额最大单轮融资记录。

收购方面，今年1月，默沙东宣布以每股23美元的价格，共计6.8亿美元收购了harpoon。通过这次收购，默沙东不仅获得了目前临床中具有前景的DLL3/CD3抗体，而且获得的Harpoon多个三特异抗体平台，包括下一代多特异抗体平台——在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，从而快速切入TCE赛道。

无论是从BD、融资、并购还是NewCo模式各方面来看，TCE赛道呈现出多点开花的局面，预示着该领域的蓬勃发展和未来潜力。

当然，对于一款药物来说，最核心的还是其临床竞争力。从这个方面来说，TCE不论是在血液瘤、实体瘤或是自免领域，都有着无穷的潜力和想象空间。

在多发性骨髓瘤领域，多款TCE双抗在全球与标准疗法进行头对头的一线和二线临床实验，希望在未来成为多发性骨髓瘤的新一代基石药物。在DLBCL领域，CD20/CD3双抗希望完成从三线走向二线、一线的跃迁。如果能够在临床上证明其获益，TCE双抗必然会与CAR-T、ADC等形成竞争。

目前，与CAR-T相比，TCE双抗虽然在疗效上较弱，但在安全性和便利性上有着更好的表现。面对火热的ADC，TCE双抗也有着显著的差异化，一方面对靶点表达量要求较低，但对肿瘤特异性要求更高，或可以与之形成错位竞争。

可以预见的是，TCE双抗在未来将继续引领行业热潮，催生更多具有里程碑意义的重磅交易。这不仅为医药企业带来了逆袭的机遇，而且有望在产品开发和市场布局上引发一场创新和颠覆的革命。